近日，中國科學(xué)院深圳先進(jìn)技術(shù)研究院袁曙光團(tuán)隊(duì)與南方科技大學(xué)張華威團(tuán)隊(duì)合作，在Nature communications 雜志(IF=17.7)在線發(fā)表了題為“Cryo-EM structure of human heptameric pannexin 2 channel”的文章，揭示了Pannexin 2 (Panx2) ATP膜孔通道膜蛋白質(zhì)的分子機(jī)理[1]。
文章上線截圖
ATP膜孔通道膜蛋白在人體和細(xì)胞生理過程中發(fā)揮著重要的生理功能，包括免疫調(diào)節(jié)、能量產(chǎn)生和癌癥等。ATP膜孔通道膜蛋白的功能異常，則會(huì)導(dǎo)致缺血性腦梗塞、神經(jīng)膠質(zhì)瘤、多形性惡性膠質(zhì)瘤等嚴(yán)重后果。以腦膠質(zhì)瘤為例，高水平Panx2的患者總生存時(shí)間比低水平的患者長，這提示Panx2可能在膠質(zhì)瘤早期具有抑瘤效果[3]。
Pannexins蛋白質(zhì)家族包含Panx1、Panx2和Panx3三個(gè)成員，可以形成大孔非選擇性膜通道，在細(xì)胞通訊和穩(wěn)態(tài)中發(fā)揮重要作用。Panx2蛋白質(zhì)是Pannexins家族中氨基酸序列最大的成員，主要在中樞神經(jīng)系統(tǒng)中表達(dá)[2]。團(tuán)隊(duì)通過冷凍電鏡解析了Panx2膜蛋白的高分辨率結(jié)構(gòu)（圖1），發(fā)現(xiàn)Panx2是四次跨膜蛋白，七個(gè)單體蛋白聚集到一起形成跨膜孔道。通過比較Panx2與Panx1的結(jié)構(gòu)差異（圖2），團(tuán)隊(duì)推測Panx2可能是ATP進(jìn)出細(xì)胞的通道。
團(tuán)隊(duì)隨后通過ATP擴(kuò)散實(shí)驗(yàn)和分子動(dòng)力學(xué)模擬來驗(yàn)證上述假設(shè)。在ATP擴(kuò)散實(shí)驗(yàn)中，團(tuán)隊(duì)發(fā)現(xiàn)Panx2-NT-R89A比野生型Panx2在通過ATP的效率方面有顯著提升，這說明R89氨基酸是ATP通過Panx2的主要門控因素。此外，分子動(dòng)力學(xué)模擬顯示Pnax2蛋白的R89氨基酸側(cè)鏈會(huì)靈活擺動(dòng)，同時(shí)此處的通道孔徑也隨側(cè)鏈擺動(dòng)而變大，這有利于ATP的擴(kuò)散（圖3）。
圖1.Panx2通道的結(jié)構(gòu)。
圖2.比較Panx2與Panx1的蛋白質(zhì)結(jié)構(gòu)。
圖3.R89門控Panx2通道蛋白。
本工作系統(tǒng)闡述了膜孔通道膜蛋白Panx2的三維精細(xì)結(jié)構(gòu)和激活機(jī)理。為腦瘤藥物設(shè)計(jì)奠定了重要的理論基礎(chǔ)與指導(dǎo)。
參考文獻(xiàn)
1. Zhang, H., Wang, S., Zhang, Z. et al. Cryo-EM structure of human heptameric pannexin 2 channel. Nat Commun 14, 1118 (2023).
2. Shestopalov, V. I. & Panchin, Y. Pannexins and gap junction protein diversity. Cell. Mol. Life Sci. 65, 376–94 (2008).
3. Lai, C., Bechberger, J. & Naus, C. Pannexin2 as a novel growth regulator in C6 glioma cells. Oncogene 28, 4402–4408 (2009).
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