廣州健康院發(fā)現(xiàn)肝星狀細胞中同時促進肝再生和抑制肝纖維化的靶基因Lhx2

近日，中國科學院廣州生物醫(yī)藥與健康研究院和海軍軍醫(yī)大學附屬東方肝膽外科醫(yī)院合作在Hepatology發(fā)表了題為Lhx2 specifically expressed in hepatic stellate cells promotes liver regeneration and inhibits liver fibrosis的研究論文。該研究揭示了肝星狀細胞特異表達的轉(zhuǎn)錄因子Lhx2具有同時促進肝臟再生和抑制肝纖維化的功能。

肝臟是人體再生能力最強的實體器官。然而，持續(xù)的慢性肝損傷會顯著抑制肝臟再生能力，進而導致肝纖維化的發(fā)生。肝星狀細胞（Hepatic stellate cells，HSC）作為肝臟中的主要間充質(zhì)細胞，在肝再生與纖維化過程中均發(fā)揮重要作用。但是，目前尚不清楚在HSC中是否存在特定的靶基因，能同時實現(xiàn)促進肝再生和抑制肝纖維化的雙重功能。

在該項研究中，研究人員首先通過比較急性和慢性肝損傷后修復階段的肝臟病理表型和HSC的表達譜差異，發(fā)現(xiàn)HSC可能是調(diào)控肝損傷后再生和纖維化的關(guān)鍵細胞類型。隨后通過差異轉(zhuǎn)錄因子篩選和公共單細胞轉(zhuǎn)錄組數(shù)據(jù)分析，初步確定HSC中轉(zhuǎn)錄因子Lhx2（LIM homeobox protein 2）具有調(diào)控肝臟再生和纖維化的雙重功能。隨后，我們通過RNA-seq和CUT &Tag進一步揭示Lhx2的下游分子靶標。結(jié)果顯示Lhx2上調(diào)多種促再生因子表達，且抑制相關(guān)基因表達。

為了在動物層面驗證Lhx2的功能，該團隊分別構(gòu)建了CCl₄誘導的小鼠急性和慢性肝損傷模型。通過注射修飾型si-RNAs，驗證了敲降Lhx2會抑制急性肝損傷后肝細胞增殖和肝功能恢復。此外，還通過Lrat-cre（HSC特異性cre）小鼠和AAV8-DIO-mLhx2病毒實現(xiàn)了HSC中特異性過表達Lhx2，再次驗證了HSC中特異過表達Lhx2能促進急性肝損傷后肝臟的再生修復，以及抑制慢性肝損傷后纖維化的發(fā)生。在分子機制方面，研究揭示了Lhx2主要通過靶向上調(diào)HSC中HGF的表達促進肝細胞增殖，進而促進肝臟再生。另外，Lhx2通過上調(diào)SMAD6阻斷HSC中的TGF-β信號通路，抑制HSC的纖維化。

綜上所述，該研究在分子、細胞和動物層面，較系統(tǒng)地揭示了HSC在肝臟再生和纖維化中的重要功能，并闡明了其特異性轉(zhuǎn)錄因子Lhx2調(diào)控肝臟再生和纖維化的分子機制，為肝臟疾病的治療提供了新靶點和新思路。

中國科學院廣州生物醫(yī)藥與健康研究院的陶家旺、吳子超、梁嫣然、王炯亮和湯杪庥為論文的共同第一作者。中國科學院廣州生物醫(yī)藥與健康研究院的王杰研究員和李尹雄研究員、海軍軍醫(yī)大學附屬東方肝膽外科醫(yī)院的袁聲賢副教授為論文的共同通訊作者。該研究得到了國家重點研發(fā)計劃、國家自然科學基金、廣東省科技計劃項目等項目的支持。

論文鏈接

圖1?肝星狀細胞（hepatic stellate cells）在肝損傷后的再生和纖維化中發(fā)揮重要作用，但在肝星狀細胞中同時調(diào)控兩個過程的靶基因并不清楚。

圖2?LHX2在肝纖維化和再生中調(diào)控作用的示意圖。通過轉(zhuǎn)錄組（RNA-seq）、蛋白結(jié)合的DNA位點檢測技術(shù)（CUT&Tag）以及敲降和過表達功能實驗，揭示了LHX2能夠抑制肝星狀細胞遷移、增殖和纖維生成，同時通過調(diào)控HGF的分泌促進肝細胞增殖。